Phòng khám chuyên khoa da li�u - Thạc s� bác s� Hu�nh Văn Quang

BỆNH DA TRONG TIỂU ĐƯỜNG

I- Dịch tể học:
- Tiểu đường chuyển hóa (DM, diabetes mellitus) là nguyên nhân chính ảnh hưởng đến cuộc sống và tử vong tại Hoa Kỳ, có trên 19 triệu người Mỹ mắc bệnh và khoảng 11% (92 tỷ USD) chi phí chăm sóc sức khỏe tại Hoa Kỳ sử dụng cho chăm sóc Y khoa bệnh Tiểu đường năm 2002. Nam giới và phụ nữ độ tuổi 40 mắc bệnh kéo dài 12-14 năm là vấn đề đáng quan tâm. Với tầm quan trọng lớn như vậy, hầu hết các nghiên cứu thấy rằng việc kiểm soát đường huyết làm giảm bệnh lý võng mạc, thần kinh, thận, mạch vành…giúp duy trì cuộc sống và hạn chế tử vong. Cũng như vậy, việc kiểm soát đường huyết có thể có hiệu quả tích cực trên mối liên quan đến bệnh da, các rối loạn liên quan đến bệnh tiểu đường.

- Tiểu đường đặc trưng bởi tình trạng suy giảm tương đối hoặc hoàn toàn Insulin, dẫn đến thiếu hụt nặng glucose, mỡ và protein chuyển hóa. Trong tiểu đường type 1 (DM lệ thuộc insulin), sự suy giảm insulin xảy ra qua sự phá hủy dần các tế bào β của đảo tụy bởi trung gian miễn dịch từ các tự kháng thể. Trong tiểu đường type 2 (DM không lệ thuộc insulin), tăng đường huyết mạn tính xảy ra chủ yếu qua sự đề kháng insulin của cơ quan đích theo sau tiến trình suy giảm bài tiết insulin của tụy liên quan với tuổi già. Cả hai dạng trên xác định chẩn đoán tiểu đường qua chuẩn độ đường huyết khi đói ≥ 126mg/dL hoặc giá trị ngẫu nhiên ≥ 200mg/dL. Có yếu tố di truyền và mối liên quan với béo phì trong tiểu đường type 2. Trong cà 2 dạng tiểu đường, các bất thường của insulin và gia tăng chuẩn độ glucose máu dẫn đến các bất thường về chuyển hóa, mạch máu, thần kinh, miễn dịch. Tổn thương các cơ quan gồm tim mạch, thận, thần kinh trung ương, mắt và da.
II- Căn nguyên và Sinh bệnh học: 
 Hầu hết bệnh nhân tiểu đường đều có các bệnh da liên quan đến tình trạng của họ, được mô tả qua các bệnh  sau:
-Bệnh gai đen
-Hội chứng giới hạn cử động khớp và giống xơ cứng bì
-Phù cứng bì ở người tiểu đường
-Phát ban u hạt vàng
-Nhiễm khuẩn (liên cầu, viêm tai ngoài nặng, viêm mạc cơ hoại tử)
-Nhiễm nấm (Candida, nấm móng, nấm niêm mạc)
-Loét chân
-Hoại tử mỡ
-U hạt vòng
-Bệnh da do tiểu đường
-Các bệnh lý xuyên thấu mắc phải
-Bóng nước do tiểu đường
Chẩn đoán
-Khi không có các triệu chứng, chẩn đoán xác định dựa vào 2 thử nghiệm bất thường: đường huyết khi đói ≥ 126mg/dL hoặc giá trị ngẫu nhiên ≥ 200mg/dL.
-Hemoglobin A1C (HbA1C) gia tăng liên kết với đường huyết tương khi đói giúp chẩn đoán tiểu đường.
Một số tình trạng bệnh da liên quan
- Một số tình trạng bệnh da liên quan với tiểu đường là hậu quả trực tiếp của các thay đổi chuyển hóa như tăng đường huyết và tăng lipid máu. Tiến trình tổn thương về hệ thống mạch máu, thần kinh, miễn dịch cũng góp phần gây ra các bệnh cảnh da. Cơ chế của các tình trạng da liên quan với tiểu đường hiện nay chưa rõ.
- Tăng đường huyết dẫn đến không có các men phân hủy đường (NEG, nonenzymatic glycosylation) làm thay đổi cấu trúc và điều hòa các protein, kể cả collagen. Mặc dù NEG xảy ra bình thường ở tuổi già, tiến trình này bị thúc đẩy nhanh trong tiểu đường. NEG dẫn dến hình thành AGEs (advanced glycation end products) mà chúng làm giảm vừa độ tan của acid vừa tiêu hủy các men của collgen ở da. Các rối loạn như chứng da dày ở tiểu đường và giới hạn cử động khớp (LJM, limited joint mobility) trực tiếp xuất hiện qua sự tích lũy AGEs. Các nghiên cứu nhận thấy rằng tỷ lệ AGEs ở da song hành với bệnh lý võng mạc, thận, và các biến chứng vi mạch khác trong tiểu đường.
-Sự mất sắp xếp của cơ chế điều hòa miễn dịch cũng xảy ra trong tiểu đường. Tăng đường huyết và nhiễm toan keto-acid gây hạn chế hóa ứng động, tính thực bào và khả năng diệt khuẩn của các tế bào bạch cầu. Trước kia, nhiễm trùng là nguyên nhân chủ yếu gây tử vong cho bệnh nhân tiểu đường. Điều này được thay đổi do sự cải thiện trong kiểm soát đường và sử dụng kháng sinh. Không kể sự cài thiện này, một số bệnh nhiễm trùng như viêm tai ngoài nặng, nhiễm trùng mô mềm hoại tử, bệnh lý phá hủy của viêm mạc cơ…xảy ra rất thường gặp trên bệnh nhân tiểu đường.
- Các bất thường chuyển hóa, như tăng insulin máu, thấy trong tiểu đường type 2 đề kháng insulin, có thể góp phần gây ra các bệnh cảnh da. Tác động của insulin trên thụ thể IGF-1 (insulin-like growth factor-1) trung gian gây ra bất thường tăng sinh thượng bì và phenotype bệnh gai đen. Rối loạn điều hòa chuyển hóa lipid xảy ra trong suy giảm insulin liên quan với tiểu đường. Hoạt tính của LPL (lipoprotein lipase) lệ thuộc trực tiếp vào insulin, dựa vào insulin trong tiến trình tạo ra chylomicron giàu triglyceride và VLDL (very low density lipoprotein). Trong người tiểu đường suy giảm insulin, tiến trình thiếu hụt lipid dẫn đến tăng triglyceride máu, bệnh cảnh trên da là phát ban u hạt vàng. Trong tự nhiên, các tiến trình rối loạn lipid cũng có vai trò thúc đẩy các bệnh lý mạch máu trong tiểu đường.
- Bệnh lý mạch máu lớn và mạch máu vi thể cũng góp phần gây ra các biến chứng da trong tiểu đường. Ở bệnh nhân tiểu đường, có sự gia tăng “khe hở” (leakiness) hoặc tính thấm thành mạch, giảm đáp ứng mạch máu từ hệ giao cảm nội mạch, giảm khả năng đáp ứng với nhiệt độ và stress giảm oxy. Phối hợp với xơ vữa động mạch các mạch máu lớn, các bất thường mạch máu vi thể này góp phần hình thành các vết loét trong tiểu đường; thêm vào đó, sự giảm cảm giác sâu ở da cũng xảy ra trong tiểu đường, làm cho bệnh nhân bị nhiễm trùng và vết thương. Thiếu hụt tế bào thần kinh viêm có vai trò gây nên sự không lành bệnh, làm loét chi dưới; người tiểu đường có vấn đề về chi dưới có 15,5 lần gia tăng bị cắt cụt chi.
- Các rối loạn ở da liên quan với tiểu đường thường đặc trưng là theo sau các rối loạn có bằng chứng sinh bệnh học về chuyển hóa, mạch máu, thần kinh, miễn dịch bao gồm các bất thường glucose, insulin và các rối loạn liên quan với tiểu đường, nhưng không có sinh bệnh học rõ ràng.
III- Các bệnh lý da trong Tiểu đường liên quan với các bất thường chuyển hóa, mạch máu, thần kinh, miễn dịch: 
1.Bệnh gai đen (acanthosis nigricans):
* Dịch tể học: là bệnh cảnh da xuất hiện nhanh trong tiểu đường, thường gặp, hầu hết trường hợp liên kết với béo phì và kháng insulin. Trong một số trường hợp, gia tăng sản xuất androgen đã được xác định. Bệnh gai đen do thuốc và tự phát hoặc có tính gia đình đã được báo cáo. Nhìn chung, bệnh gai đen có tiên lượng phát triển trên tiểu đường type 2. Nói rộng hơn, một nghiên cứu trên dân số tại Galveston, Texas, bệnh gai đen hiện diện trong 7% trẻ em tuổi đi học, tỷ lệ này gia tăng đến 66% ở các trẻ có cân nặng gấp 200% trọng lượng cơ thể cho phép. Trong nghiên cứu này, chuẩn độ đường huyết lúc đói song hành với sự hiện diện và độ nặng của bệnh da. Tỷ suất bệnh gai đen thay đổi khác nhau theo nhóm dân tộc; trong nghiên cứu Galveston, với tỷ suất béo phì tương đương nhau, thì lưu hành ở nhóm da trắng (0,5%) và nhóm người Tây Ban Nha, Bồ Đào Nha (Hispanics) (5%) thấp hơn các trẻ người Mỹ gốc Phi (13%). Điều này cho thấy có khả năng di truyền hoặc gia tăng độ nhạy của da với tăng insulin máu theo từng nhóm dân số. Mặc dù dữ liệu trước kia đã nhấn mạnh mối liên quan giữa bệnh gai đen với bệnh lý ác tính, nhưng liên quan chính xác thì hiếm; chỉ khi khởi phát đặc biệt nhanh, lâm sàng nhìn thấy rõ ràng, hoặc ở người lớn không có béo phì hoặc không có tiểu đường thì bệnh gai đen phải được lượng giá về bệnh lý ác tính. Theo kinh nghiệm của các tác giả (Andrea A. Kalus, Andy J. Chien, John E. Olerud), có > 12.000 bệnh nhân ung thư thì chỉ có 2 phát triển từ bệnh gai đen.
*Căn nguyên và Sinh bệnh học: trên nền tảng hiểu biết nhiều về sinh bệnh học bệnh gai đen, thiếu insulin có vai trò thúc đẩy sự hiện diện bệnh gai đen. Phụ nữ cường androgen và kháng insulin mắc bệnh gai đen, có giảm chức năng do đột biến trong thụ thể insulin hoặc các kháng thể của thụ thể kháng insulin (hội chứng type A và type B). Điều này thể hiện rằng gia tăng kích thích yếu tố tăng trưởng trên da gây ra tăng sinh khác thường các tế bào sừng và nguyên bào sợi làm phát sinh phenotype bệnh gai đen. Trong các tình trạng đề kháng insulin và tăng insulin máu, bệnh gai đen có thể gây ra do gia tăng insulin kết hợp với các thụ thể IGF-1 trên các tế bào sừng và nguyên bào sợi. Các thụ thể IGF-1 gia tăng trên nền các tế bào sừng và làm tăng sự tăng sinh. Các nghiên cứu nhận thấy nồng độ cao insulin kích thích nguyên bào sợi tăng sinh thông qua các thụ thể IGF-1 in vitro. Các nhánh khác của gia đình thụ thể tyrosine kinase, bao gồm thụ thể yếu tố tăng trưởng thượng bì và thụ thể yếu tố tăng trưởng nguyên bào sợi, nhận thấy cũng gây bệnh gai đen. Các hội chứng di truyền nặng [Crouzon và SADDAN (Severe Achondroplasia with Developmental Delay and Acanthosis nigricans)] với đột biến trên thụ thể tăng trưởng nguyên bào sợi β gây ra bệnh gai đen mà không có tăng insulin máu hoặc béo phì, chứng tỏ vai trò thụ thể yếu tố tăng trưởng này trong sinh bệnh học bệnh gai đen. Trong nhiều nghiên cứu về bệnh gai đen liên quan với bệnh ác tính, có bằng chứng cho thấy sự chuyển dạng yếu tố tăng trưởng β phóng thích từ các tế bào bướu có thể kích thích tăng sinh tế bào sừng theo đường các thụ thể tăng trưởng thượng bì. 
Thêm vào các ảnh hưởng trực tiếp của tăng insulin máu trên các tế bào sừng, insulin cũng làm gia tăng androgen ở phụ nữ. Cấp độ cao insulin kích thích sản xuất androgen của buồng trứng và phì đại buồng trứng với thay đổi dạng nang. Mặc dù có mối liên quan với sự gia tăng chuẩn độ androgen, bệnh gai đen ở phụ nữ với hội chứng buồng trứng đa nang (PCOS) không đáp ứng với liệu pháp kháng androgen, cho thấy mối liên quan quan trọng của tăng insulin máu hơn là tăng androgen trong bệnh gai đen. Có nhiều thuốc đã được báo cáo là nguyên nhân gây bệnh gai đen, bao gồm glucocorticoids toàn thân, nicotinic acid, estrogens (như diethylstilbestrol).
*Biểu hiện lâm sàng các tổn thương da: là các u nhú da màu nâu đến xám đen, dày, ở các vùng gấp ở da (như vùng sau bên cổ, nách, bẹn, nếp bụng), phân bố thường đối xứng. Vùng da tổn thương bên ngoài mượt như nhung, cáu bẩn. Trong một số trường hợp, bề mặt miệng, thực quản, hầu, thanh quản, kết mạc, niêm mạc hậu môn-trực tràng cũng thấy có tổn thương. Tuy nhiên, mặt sau cổ là vùng thường gặp nhất và ảnh hưởng nặng nhất. Sự phát triển chồng lên của mụn cơm có cuống (acrochordon) trên vùng tổn thương cũng đã được mô tả. Trong trường hợp rõ ràng, tổn thương vùng lưng bàn tay phía trên các xương bàn tay và trên lòng bàn tay có thể thấy (gọi là “lòng bàn tay bao tử bò” [tripe palm], thường liên quan với bệnh ác tính). Trong đa số trường hợp, yếu tố chẩn đoán quan trọng bệnh gai đen thường liên quan với tăng insulin máu (yếu tố nguy cơ tiểu đường type 2).
Mô bệnh học của tổn thương lâm sàng xác định bệnh cảnh u nhú da và tăng sừng nhưng dày lớp gai nhẹ. Tăng sắc tố trên màng đáy thường thay đổi và có màu nâu.
*Điều trị: thường không hiệu quả. Điều trị tại chỗ bằng Calcipotriol, Salicylic acid, Urea và Retinoids tại chỗ hoặc toàn thân thường có tính giai thoại (anecdotal). Khi đã xác định, việc điều trị bệnh lý nguyên nhân bên dưới có thể cần thiết. Sự cải thiện hoặc lành bệnh xảy ra khi giảm cân gặp ở một số bệnh nhân béo phì. Các dược phẩm làm cải thiện sự nhạy cảm insulin, như Metformin, có giá trị giả thuyết. Ở bệnh nhân bệnh gai đen có liên quan bệnh lý ác tính, bệnh thường cải thiện khi điều trị bệnh ác tính bên dưới. Khi có kết hợp với bệnh ác tính, một bướu có nguồn gốc trong ổ bụng, thường là dạ dày, rất thường gặp. Đã có những bệnh nhân cải thiện bệnh ở da với hóa trị liệu và giảm bớt các đợt tái phát.
2. Chứng dày da trong tiểu đường (diabetic thick skin): 
Nhiều hội chứng chuyên biệt thường kết hợp với sự dày lên tại chổ của da trong tiểu đường. Thông thường sinh bệnh học bên dưới gồm các thay đổi sinh hóa học trong collagen và mucopolysaccharides của bì. Các hội chứng lâm sàng là hậu quả của sự gia tăng tích tụ và thoái biến sai lệnh của các thành phần này, có liên quan với sự hình thành AGEs.
3.Giới hạn cử động khớp và hội chứng giống xơ cứng bì : 
(limited joint mobility [LJM] and scleroderma-like syndrome)
Giới hạn cử động khớp trong tiểu đường, hoặc bệnh lý khớp bàn tay (cheiroarthropathy), biểu hiện bằng sự căng cứng và dày lên của da và mô liên kết quanh khớp của ngón tay, gây đau làm giảm cử động khớp. Tổn thương gặp ở phần xa của các khớp liên đốt bàn tay của 5 ngón tay và diễn tiến vào phần gần gây tổn thương tất cả các ngón. Các khớp lớn của đầu gối, khuỷu tay, bàn chân cũng có thể bị tổn thương. Tuy nhiên, các khoảng khớp thì không bị tổn thương, cho thấy LJM không chính xác là bệnh lý khớp. LJM đặc trưng bởi “dấu hiệu cầu kinh” (prayer sign), đó là sự mất khả năng khép tương ứng phần gần hai mặt lòng bàn tay và các khoảng khớp liên đốt bàn tay và ngón tay tách rời nhau. Khớp thu nhỏ lại, da dày lên, màu sáp ong, trơn láng, mất đi các phần phụ của da, giống như thay đổi da trong xơ cứng bì.
30-50% bệnh nhân tiểu đường type 1 ở người lớn có LJM, và rất thường gặp ở tiểu đường type 2. LJM kết hợp với gia tăng chu kỳ của tiểu đường và thiếu kiểm soát đường huyết. Một nghiên cứu dọc nhận thấy có 2,5 lần gia tăng nguy cơ LJM cho mỗi đơn vị gia tăng Hb glycosyl hóa. LJM cũng có thể song hành với sự hiện diện bệnh lý mạch máu vi thể.
Quan trọng hơn, có bằng chứng cho thấy liệu pháp insulin mạnh là trung tâm của sự dự phòng và có khả năng điều trị LJM và hội chứng giống xơ cứng bì. Kiểm soát chặt đường huyết lâu dài dẫn đến giảm đi AGEs trên da, và kiểm soát chặt đường huyết có liên quan với sự trì hoãn khới phát và độ nặng của LJM. Sự cải thiện trong kiểm soát tiểu đường làm giảm 4 lần tần suất LJM trong 20 năm đã được báo cáo. Điều trị LJM nhiều khó khăn, đòi hỏi phải kiểm soát chặt đường huyết cũng như vật lý trị liệu để phục hồi cử động.
Mặc dù các thay đổi da giống xơ cứng bì có thể xảy ra độc lập, nhưng cũng thường đi theo sau LJM trên bệnh nhân tiểu đường. Hội chứng giống xơ cứng bì không liên quan với xơ cứng bì hệ thống nhưng có thể song hành với chu kỳ của tiểu đường, làm nặng thêm sự thu nhỏ khớp và bệnh lý võng mạc. Trước kia người ta mô tả “hội chứng bàn tay của người tiểu đường” (diabetic hand syndrome) để chỉ sự kết hợp LJM và hội chứng giống xơ cứng bì.
4.Phù cứng bì trong tiểu đường (scleredema diabeticorum):
Ghi nhận năm 1970 như là một hội chứng, phù cứng bì trong tiểu đường biểu hiện với khởi phát đau âm thầm, cứng và dày da đối xứng ở phần trên lưng và cổ, lan dần đến mặt, vai, thân mình. Da không véo lên được, cừng như gỗ, “da của trái cam” (peau orange). Đã chứng minh sự thay đổi xảy ra với phù cứng bì sau nhiễm trùng, thường do viêm họng do liên cầu; tuy nhiên, trong phù cứng bì liên quan với nhiễm trùng, khởi phát bệnh thường đột ngột và triệu chứng thường giảm đi theo thời gian. 
Phù cứng bì trong tiểu đường ảnh hưởng đến 2,5 -14% bệnh nhân tiểu đường; là một bệnh lý của tiểu đường đã lâu kết hợp với béo phì, đa số là tiểu đường type 2, không có báo cáo xảy ra ở trẻ em. 
Sinh bệnh học của bệnh do mất điều hòa sản xuất các phân tử chất nền ngoại bào của nguyên bào sợi, dẫn đến các bó collagen dày lên và tăng tích tụ GAGs (glycosaminoglycans, chủ yếu là hyaluronic acid). Các nghiên cứu sử dụng nguyên bào sợi in vitro phân tích trên da tổn thương đã xác định có gia tăng tổng hợp GAGs và type I collagen. Một số báo cáo có một số trường hợp xảy ra trên các bệnh nhân không bị tiểu đường có paraprotein máu.
Các bệnh nhân mắc phù cứng bì trong tiểu đường thường giảm cảm giác đau và cảm giác sờ mó bên trên vùng tổn thương và cử động chi trên, xoay cổ khó khăn. Không giống như LJM và hội chứng giống xơ cứng bì, sự hiện diện của cứng da không song hành với bệnh lý võng mạc, bệnh lý thận, bệnh lý thần kinh hoặc bệnh lý mạch máu. Đa số bệnh nhân bắt đầu lệ thuộc insulin, khó điều trị, điều trị thường không thành công và có nhiều biến chứng. Các báo cáo trường hợp mô tả điều trị với Xạ trị, Methotrexate liều thấp, PUVA, thay huyết tương quang hóa ngoài cơ thể (extracorporeal photopheresis), yếu tố VIII và Prostaglandin E1.
5. Phát ban u hạt vàng (eruptive xanthomas):
Là các sẩn màu vàng-đỏ, 1- 4mm, nằm ở lưng và mặt duỗi của tứ chi, nằm riêng rẽ và có thể hợp thành mảng theo thời gian. Mặc dù bệnh thường không có triệu chứng, nhưng thường có tăng triglyceride máu bên dưới (> 1000mg/dL) và có khả năng không chẩn đoán được tiểu đường. Các nghiên cứu mô học và sinh hóa học thấy rằng các lipoprotein (chủ yếu các chylomicron) trong máu thấm qua thành mạch máu ở da và tích tụ đại thực bào trong bì. Lúc đầu, triglyceride hiện diện trên tổn thương da nhưng vì triglyceride thường di động nhanh hơn cholesterol, các tổn thương thường chứa nhiều cholesterol hơn triglyceride. Cơ chế này có giữ vai trò thúc đẩy xơ vữa động mạch ở các mạch máu lớn hay không chưa rõ.
Insulin giữ vai trò quan trọng trong điều hòa hoạt động lipoprotein. Sự rối loạn chức năng enzyme và thanh thải triglyceride huyết thanh là tương ứng với số lượng insulin thiếu hụt và tăng đường huyết. Độ thanh thải lipoproten huyết thương tùy thuộc vào insulin. Trong tiểu đường không được kiểm soát, mất khả năng chuyển hóa và thanh thải triglyceride giàu chylomicron và VLDL có thể dẫn đến chuẩn độ triglyceride huyết tương tăng hàng ngàn lần; tiểu đường không được kiểm soát cũng thường là nguyên nhân tăng triglyceride máu.
Trong phát ban u hạt vàng, chuẩn độ triglyceride cao trên 4000 có thể gây tăng lipid huyết võng mạc (lipidemia retinalis). Soi đáy mắt (funduscopic) thấy các vết màu hồng hoặc trắng ở tiểu động mạch và tiểu tĩnh mạch võng mạc. Nếu không điều trị, tăng triglyceride máu nặng có thể biểu hiện bằng đau bụng, gan-lách to, viêm tụy, khó thở do giảm khuếch tán của phổi và bất thường thu nhận oxy của Hb. Điều trị tăng triglyceride máu bao gồm chế độ ăn hạn chế mỡ và kiểm soát tiểu đường bên dưới. Lipoprotein hoạt tính trở lại bình thường sau điều trị bằng insulin liều kéo dài hoặc uống các dược phẩm giảm đường huyết. Phát ban u hạt vàng đáp ứng nhanh và thường mất đi hoàn toàn sau 6-8 tuần.
6. Nhiễm trùng da (cutaneous infections): 
Trên bệnh nhân tiểu đường, không có bằng chứng rõ ràng có sự gia tăng khả năng nhiễm trùng nói chung, nhưng nhiều nhiêm trùng da rất thường xảy ra, độ nặng cao hoặc nguy cơ cao có biến chứng (theo Joshi va cs).
Nhiều nghiên cứu cũng chưa rõ sinh bệnh học rối loạn miễn dịch trong tiểu đường. Mặc dù một số nghiên cứu không thây thiếu sót về cấp độ tế bào, các nghiên cứu khác nhận thấy rằng sự hóa ứng động, sự kết dính, tính thực bào bị suy kém trên bệnh nhân tiểu đường, đặc biệt trong chu trình tăng đường huyết và nhiễm toan. Các nghiên cứu tiếp theo nhận thấy chức năng tế bào T ở da và đáp ứng với kháng nguyên cũng suy giảm trong tiểu đường.
6.1. Nhiễm vi trùng : tiểu đường có nguy cơ cao nhiễm trùng, bao gồm nhiễm liên cầu nhóm A và nhóm B, viêm mạc cơ hoại tử, viêm tai giữa nặng; mối liên quan giữa tiểu đường và nhiễm tụ cầu còn đang tranh luận.
*Nhiễm liên cầu nhóm B: liên cầu nhóm B (Streptococcus agalactiae), nguyên nhân chính gây ảnh hưởng cuộc sống của trẻ sơ sinh và phụ nữ có thai, cũng là nguồn nhiễm trùng xâm lấn ở người không có thai. Cả các nghiên cứu hồi cứu và tiền cứu trên dân số nền đều xác định tiểu đường là một nguy cơ. Trong nghiên cứu 424 người lớn không có thai bị nhiễm liên câu nhóm B xâm lấn, 30% trường hợp xảy ra tên người tiểu đường. Các vị trí rất thường gặp là da, mô mềm, xương (viêm mô tế bào, loét chân, loét do nằm). Ở người trẻ, sự hiện diện của tiểu đường làm gia tăng nguy cơ nhiễm liên cầu nhóm B gấp 30 lần. Nếu không điều trị, có khoảng 20% bị tử vong. Ở người có thai, mẹ bị tiểu đường ( nhưng có lẽ không chỉ do tiểu đường) gia tăng nguy cơ gấp nhiều lần.
*Nhiễm liên câu nhóm A: trong nghiên cứu trên dân số nền, nhiễm liên cầu nhóm A xâm lấn gấp 3,7 lần trong tiểu đường. Nhiễm trùng mô mềm rất thường gặp.
*Nhiễm tụ cầu: nhiễm Staphylococcus aureus trên da thường liên quan với tiểu đường. Các khuyến cáo trong quá khứ thậm chí nhận thấy trên các bệnh nhân tiểu đường có viêm nang lông và nhọt tái phát. Tuy nhiên hiện nay, theo nghiên cứu của Breen và Karchmer, các dữ liệu không cho phép lượng giá tỷ suất nguy cơ nhiễm tụ cầu trên bệnh nhân tiểu đường. Chỉ vài phân nhóm bệnh nhân tiểu đường có gia tăng tỷ suất nhiễm tụ cầu.
*Viêm tai ngoài nặng (malignant external otitis): không thường gặp, nhiễm trùng của phần ống tai ngoài với xu hướng tổn thương xương sọ và nội sọ. Pseudomonas aeruginosa thường gặp, nút tai với nước có thể giữ vai trò sinh bệnh. Nhiễm trùng gây đau tai, xảy ra ở người già bị tiểu đường, đặc trưng bởi tiết dịch mủ, phù nề một bên mặt, nghe kém, có mô hạt trong ống tai, nhưng không sốt. Bệnh xảy ra hầu như riêng biệt trong tiểu đường. Chẩn đoán thường muộn, tỷ lệ tử vong cao (20-40%) bất chấp có dùng kháng sinh. Phẩu thuật lấy đi các mảnh mô hoại tử thì rất quan trọng. Phạm vi tổn thương mô có thể phát hiện qua MRI hoặc CT scanner, việc hội chẩn với chuyên gia Tai-Mũi-Họng là cần thiết.
*Viêm mạc cơ hoại tử (necrotizing fasciitis): 10-60% các trường hợp viêm mạc cơ hoại tử là do tiểu đường. Là nhiễm trùng mô mềm với sự lan tràn đến vùng cân mạc. Vùng đáy chậu, thân mình, bụng, chi trên thường bị tổn thương. Lâm sàng gồm đỏ da, phù nề, cứng, hoại tử và tạo thành bóng nước. Mức độ đau và nhiễm độc thường nằm ngoài mức độ nặng của bệnh. Phần lớn do nhiễm nhiều loại vi khuẩn (Escherichia coli, Bacteroides, Peptostreptococcus, Clostridium sp.), 10% do một loại vi khuẩn (thường là chủng Liên cầu). Điều trị bao gồm nhanh chóng phẩu thuật lấy đi các mảnh mô và dùng kháng sinh phổ rộng. Tỷ lệ tử vong chiếm khoảng 40%.
6.2. Nhiễm vi nấm: 
*Nhiễm nấm Candida: đa số các tác giả tin rằng nhiễm Candida da-niêm mạc thường xảy ra trong tiểu đường, đặc biệt khi không kiểm soát tốt bệnh. Viêm kẽ (nách, bẹn, vùng nếp gấp), viêm âm hộ-âm đạo, viêm da quy đầu, viêm quanh móng, nấm móng, viêm lưỡi, viêm góc miệng rất thường gặp. Trong một nghiên cứu, chẩn đoán lâm sàng viêm quanh móng do Candida chiếm 9,6% trong 250 phụ nữ tiểu đường, so với chỉ 3,4% ở nhóm phụ nữ không tiểu đường.Ngoài các triệu chứng nhiễm nấm vùng âm đạo, cũng có một tỷ suất mắc bệnh không có triệu chứng được nhận thấy ở người tiểu đường. Phụ nữ sau mãn kinh có nhiễm Candida âm hộ-âm đạo tái phát được nhận thấy có mắc tiểu đường. Điều trị bằng thuốc kháng nấm thoa hoặc uống; bệnh nhân viêm quanh móng do Candida cần tránh tiếp xúc móng với ẩm ướt và dùng các được phẩm làm khô (Sulfacetamide 15% trong Ethanol 50%, 3-4 giọt/lần dùng 4 lần/ngày).
*Nhiễm nấm Dermatophyte: mặc dù có hai nghiên cứu chưa rõ ràng nhận thấy có sự gia tăng lưu hành nhiễm nấm Dermatophyte trên bệnh nhân tiểu đường; Gupta và cs đã xác định tỷ suất nấm móng chân chiếm 2,77 lần nhiều hơn ở người tiểu đường so với nhóm chứng. Nấm móng thường xác định trên các vết loét chân của người tiểu đường. Ở người tiểu đường, chẩn đoán sớm và điều trị nấm bàn chân rất quan trọng bởi vì chúng là động lực dẩn đến các nhiêm trùng khác.
*Nhiễm nấm Mucor mũi-não (Rhinocerebral Mucormycosis): do nhiễm Zygomycetes (Mucor và Rhizopus sp), thường xuất hiện với nhức đầu, sốt, ngủ lịm (lethargy), xung huyết mũi và đau, phù nề mặt-tai. Các triệu chứng khác gồm lồi một bên mắt, liệt mắt, hoại tử vòm khẩu cái và da mũi. 70-80% các trường hợp xảy ra trong tiểu đường, và tiếu đường nhiễm toan keto-acid là yếu tố nguy cơ rất quan trọng (do nhiễm toan gây phá vỡ tác động ức chế bình thường trong huyết thanh chống lại Rhizopus). Amphotericine B và phẩu thuật lấy đi các mãnh mô là điều trị được lựa chọn. Voriconazole, Caspofungin và các thuốc Azoles khác không hiệu lực kháng lại Zygomycetes. Triazole đường uống, như Posaconazole, có hiệu quả trong nhiễm Zygomycetes. Tỷ lệ tử vong chiếm ≥ 50%; chủng Mucor thường gây biến chứng loét da trên bàn tay và chân ở người tiểu đường.
7.Loét do Tiểu đường (diabetic ulcers):
*Dịch tể học: là một vấn đề thường gặp, chiếm 15-25% bệnh nhân tiểu đường. Người bị tiểu đường được đánh giá gia tăng nguy cơ cắt cụt chi gấp 10-30 lần so với quần thể dân số chung. Loét chi dưới gây cắt cụt chi chiếm 84% (theo Pecoraro và cs). Loét bàn chân chiếm 14-24% bị cắt cụt. 
*Căn nguyên và sinh bệnh học: bệnh lý thần kinh ngoại biên, sự chèn ép, chấn thương giữ vai trò gây phát triển loét do tiểu đường. Bệnh lý thần kinh (kết hợp với không kiểm soát tốt tăng đường huyết) là một trong các yếu tố dự báo loét do tiểu đường; người bị tiều đường thường giảm cảm giác da, chuỗi các viêm nhiễm thần kinh thông qua các neuropeptides đến các tế bào sừng, nguyên bào sợi, các tế bào nội mô và các tế bào viêm có thể gây nên các vết thương. Tăng áp lực lòng bàn chân gây ra do các biến dạng bàn chân (bệnh khớp của Charcot), như LJM liên quan với NEG (noenzymatic glycosylation), và từ sự hình thành các cục chai ở chân. Mang giày, vớ chật cũng thường là lý do gây loét bàn chân (trong một nghiên cứu trên 314 bệnh nhân có loét chân), nếu họ mang giày vừa vặn, họ sẽ giảm các cục chai ở chân. Sự tạo thành các cục chai là một dấu hiệu cảnh báo và thường diễn tiến đến loét. Khi vết loét phát triển, bệnh lý mạch máu ngoại biên và vết thương nội tại sẽ gây nên các hiệu ứng phụ. Các yếu tố kết hợp với loét bàn chân trong tiểu đường bao gồm loét bàn chân trước đó, tiến căn có cắt cụt ở chi dưới, chu kỳ tiểu đường dài (>10 năm), suy giảm thị lực, nấm móng, kém kiểm soát đường huyết. 
*Lâm sàng: các vết chai diễn tiến đến hoại tử và phá hủy mô bên trên xương ở bàn chân, thường ở ngón cái và lòng bàn chân, trên các khớp xương đốt bàn-ngón 1 hoặc 2. Các vết loét bao quanh bởi một vòng chai và có thể ăn sâu vào khớp và xương bên dưới. Các biến chứng là nhiễm trùng mô mềm và viêm xương- tủy xương. 
*Điều trị: thay đổi các yếu tố gây ra vết loét, chẳng hạn như viêm da ứ đọng, phù chân, nhiễm trùng da. Điều trị tiêu chuẩn cho loét chân do bệnh lý thần kinh của tiểu đường gồm lấy đi các mảnh vụn, giảm sức nặng, chăm sóc vết thương, dự phòng áp lực. 
Đã phát triển các liệu pháp điều trị loét do tiểu đường, bao gồm các yếu tố tăng trưởng và các sản phẩm thay thế da, nhưng chưa có dữ liệu đầy đủ về việc sử dụng chúng trong chăm sóc vết thương tiêu chuẩn. Yếu tố tăng trưởng dẫn xuất từ tiểu cầu tái tổ hợp dùng điều trị tại chỗ loét chân do tiểu đường được xác định độ an toàn nếu dùng chung với giảm sức nặng, lấy đi các mảnh vụn, kiểm soát nhiễm trùng. Trong nghiên cứu lâm sàng đa trung tâm, việc sử dụng sản phẩm tương tự 2 lớp da (Grafskin) cho thấy 56% lành bệnh trong 12 tuần so với 38% lành theo chăm sóc tiêu chuẩn. Sản phẩm tương tự 1 lớp da và yếu tố tăng trưởng dẫn xuất từ tiểu cầu (Becaplermin) nhận thấy cũng có cải thiện sự lành bệnh tương tự khi so với chăm sóc tiêu chuẩn. Tuy nhiên, các kỹ thuật này chưa phân tích rõ về chi phí so với chăm sóc tiêu chuẩn. Các sản phẩm sinh học này có thể có vai trò trong điều trị loét rộng (>2cm) hoặc loét kém đáp ứng với điều trị chuẩn.
*Dự phòng: rất quan trọng. Báo cáo của Singh và cs khuyến cáo: kiểm soát đường huyết, dự phòng bệnh lý thần kinh. Trong nghiên cứu gần đây, nguy cơ loét bàn chân đã gia tăng gần như trực tiếp cho mỗi % gia tăng HbA1C. Khám bàn chân, bao gồm thử nghiệm Semmes-Weinstein cho bệnh lý thần kinh và khám lâm sàng bệnh lý mạch máu ngoại biên, có thể góp phần điều chỉnh trên tất cả bệnh nhân tiểu đường. Nếu có nấm bàn chân, cần điều trị ngay để dự phòng sự phá vỡ hàng rào da. Ngưng hút thuốc lá cũng cần thực hiện. Huấn luyện bệnh nhân tự chăm sóc bàn chân mỗi ngày (bệnh nhân có tiền căn loét sẽ có nguy cơ cao tái loét: 34% trong 1 năm, 61% trong 3 năm và 70% trong 5 năm). 
 IV-Các rối loạn liên quan với Tiểu đường nhưng không rõ sinh bệnh học:
1.Hoại tử mỡ (NL, necrobiosis lipoidica):
*Dịch tễ và sinh bệnh học: Urbach năm 1932 gọi là “hoại tử mỡ do tiểu đường” (necrobiosis lipoidica diabeticorum), được đặt tên sau khi tìm thấy đặc trưng mô học và được mô tả đầu tiên trên các bệnh nhân tiểu đường. Do không phải tất cả bệnh nhân đều có tiểu đường, tên gọi là “hoại tử mỡ” được hình thành. 
Tuổi khởi phát bệnh khoảng 30, tỷ lệ nam /nữ là 1 /3, có mối liên quan giữa NL với tiểu đường qua nghiên cứu tại Mayo Clinic (1966): trong 171 bệnh nhân NL có 2/3 bị tiểu đường, và 5-10% có dung nạp đường bất thường. Tuy nhiên, một nghiên cứu năm 1999 trên 65 bệnh nhân NL, chỉ có 11% bị tiểu đường sau 15 năm. Tỷ lệ lưu hành NL chỉ 0,3-3% trong các bệnh nhân tiểu đường. Mặc dù vậy, NL cũng có mối liên quan với tiểu đường. Sinh bệnh học chưa rõ, có bằng chứng cho thấy chỉ số tăng đường huyết và kiểm soát tiểu đường không song hành với sự hiện diện của NL.
*Các tổn thương da: cổ điển, NL hiện diện với 1 đến nhiều mảng màu vàng nâu, giới hạn rõ, thường ở vùng trước xương chày. Các tổn thương trở nên tím, bờ không đều, nhô lên và cứng. Khởi đầu, NL xuất hiện với các sẩn và nốt màu đỏ nâu giống như sarcoid hoặc u hạt vòng; thời gian sau, các tổn thương trở nên phẵng, trung tâm có màu vàng hoặc màu cam, teo đi, dãn mao mạch với hình ảnh đặc trưng “đồ sứ tráng men” (glazed-porcelain). Vị trí: cổ chân, vòm bàn chân, đùi, bàn chân. 50% bệnh nhân có tổn thương ở chi trên và thân mình dạng sần-nốt. Đa số không có triệu chứng, đôi khi đau và ngứa, mất cảm giác trên mảng. 
Bệnh có chu kỳ không rõ ràng, lành bệnh hoàn toàn trong 20% trường hợp. Theo thời gian, các mảng trở nên ổn định, và thường ít tạo tổn thương mới. Tuy nhiên, có khả năng bị loét (biến chứng) chiếm 13-35% (thường ở chân); một số trường hợp ung thư tế bào vẩy (SCC) xuất hiện trên các tổn thương loét mạn tính. Nhiều dữ liệu báo cáo cho thấy có mối liên quan giữa NL với u hạt vòng và sarcoidosis.
*Điều trị: khó khăn. Hiện tại, chỉ có các báo cáo trường hợp bệnh với nghiên cứu nhỏ, không đối chứng cung cấp dữ liệu điều trị bằng cắt bỏ. Glucocorticoids dùng tại chỗ giúp làm chậm diễn tiến bệnh. Glucocorticoids tiêm tại sang thương có tác động trên bờ tổn thương, nhưng có nguy cơ gây loét. Glucocorticoids đường toàn thân ngắn hạn có hiệu quả trên một số báo cáo. Aspirin và Dipyridamole cũng có hiệu quả thay đổi. Một số báo cáo khác dùng Fumaric acid, Retinoids tại chỗ và PUVA tại chỗ.
Khi loét xảy ra trên NL, cần chăm sóc giống như chăm sóc loét do tiểu đường. Lành vết loét với Cyclosporine được báo cáo trên một số bệnh nhân. Phẫu thuật cắt bỏ mạc cơ và vùng da dày, ghép da cũng được thực hiện trên các vết loét do NL kháng trị.
2.U hạt vòng (GA, granuloma annulare):
Liên quan giữa GA và tiểu đường ít gặp hơn so với NL. Dabski và Winkelmann tìm thấy 10% tiểu đường trong 1353 bệnh nhân GA khu trú và 21% trong 100 bệnh nhân GA toàn thân. Một nghiên cứu bệnh-chứng nhận thấy có sự gia tăng lưu hành tiểu đường trong bệnh nhân GA (18%) so với lưu hành chung (8%). Thêm vào đó, có dấu vết tiểu đường chiếm tần suất cao trong bệnh nhân người lớn khởi phát GA và hay thấy ở GA toàn thân và GA dạng xuyên thấu và các bệnh nhân này từng trãi qua các giai đoạn GA tái phát, mạn tính. Sinh bệnh học chưa rõ.
3.Bệnh lý ở lớp bì do tiểu đường (diabetic dermopathy):
*Căn nguyên và sinh bệnh học: các tổn thương teo da ở chi dưới hoặc các đốm ở xương chày (shin spots) là đặc trưng đầu tiên và được đề nghị là hình ảnh da trong tiểu đường từ năm 1964. Sau đó một thời gian ngắn, Binkley dùng thuật ngữ “bệnh ở lớp bì do tiểu đường” do có sự song hành của các thay đổi bệnh học với bệnh lý võng mạc, thận, thần kinh. Từ đó đến nay, vẫn còn tranh luận về căn nguyên của các rối loạn, đặc trưng của tiểu đường, mối liên quan với các biến chứng bệnh lý mạch máu vi thể khác trong tiểu đường.
Lưu hành của các đốm ở xương chày ở bệnh nhân tiểu đường còn đi lại được rất thay đổi. Trong một nghiên cứu trên dân số nền tại Thụy Điển, bệnh lý ở lớp bì do tiểu đường chiếm 33% bệnh nhân DM type 1 và 39% bệnh nhân DM type 2, so với 2% ở nhóm chứng. Trong các nghiên cứu khác, độ lưu hành ở người không có tiểu đường chiếm 1,5% ở các sinh viên y khoa đến 20% ở nhóm bệnh nhân nội tiết không tiểu đường. Bệnh lý lớp bì do tiểu đường thường ở nam giới và có sự gia tăng chu kỳ tiểu đường.
Lithner thấy bệnh lý lớp bì ở chân của bệnh nhân tiểu đường với vết thương do nóng hoặc lạnh, trong khi nhóm không có tiểu đường không có các thay đổi. Khi được hỏi, ác bệnh nhân nghĩ rằng các thay đổi này là do vết thương, nhưng họ thường không kể được chi tiết gây ra chấn thương.
*Lâm sàng, chẩn đoán, điều trị: bệnh hiện diện là các dát giống sẹo, màu hồng đến nâu, teo da, kích thước nhỏ (< 1cm), nằm ở vùng trước xương chày. Tổn thương thường không có triệu chứng và mất hoàn toàn sau 1-2 năm để lại teo da, tăng sắc tố kéo dài. 
Về mối liên quan giữa bệnh lý ở bì do tiểu đường với các biến chứng nặng của tiểu đường, trong một nghiên cứu ở 173 bệnh nhân tiểu đường, tỷ lệ phát hiện mới các đốm ở xương chày song hành với chu kỳ tiểu đường và sự hiện diện của bệnh lý võng mạc, thận, thần kinh. Tuy nhiên, bệnh lý ở lớp bì không song hành với bệnh nhân tiểu đường có béo phì và tăng huyết áp. 
Hiện nay không có điều trị thích hợp cho các tổn thương to da ở vùng xương chày. 
4. Các bệnh lý xuyên thấu mắc phải (acquired perforating disorders):
Bệnh cảnh nằm chồng lấp lên nhóm các bệnh lý như: bệnh Kyrle, bệnh chất tạo keo có phản ứng xuyên thấu (reaction perforating collagenosis), viêm nang lông xuyên thấu, bệnh thoái hóa mô đàn hồi xuyên thấu vằn vèo (elastosis perforans serpiginosa).
Các tổn thương là các sẩn tăng sừng, ngứa, nằm ở mặt duỗi của tứ chi. Các sẩn và các nốt với thành phần xuyên thấu có thể cũng xảy ra ở mặt và thân mình. Rất nhiều ở nang lông và trung tâm là một nút sừng. Các sẩn có thể họp thành nhóm hoặc thành mảng giống mụn cóc. Điều trị thường không thành công; Retinoic acid, Glucocorticoids tại chỗ, PUVA có hiệu quả một phần.
5. Bóng nước trong tiểu đường (BD, bullosis diabeticorum): 
*Căn nguyên và Sinh bệnh học: sự xuất hiện bóng nước ở chi dưới mà không do nguyên nhân khác thì hiếm là bệnh cảnh da đặc trưng của tiểu đường. Sinh bệnh học BD chưa rõ. Bệnh nhân BD không có tiền căn chấn thương hoặc nhiễm trùng, dù vậy cũng có vai trò làm gia tăng dòn da trong BD, có lẽ do sự tạo thành AGEs dẫn đến tăng sự dòn da.
*Lâm sàng, chẩn đoán, điều trị: khởi phát bóng nước đột ngột ở chi dưới (đôi khi ở phần xa của chi trên), nhô cao trên mặt da, đau, không ngứa, thường ở ngón chân, bàn chân, mào xương chày. Lành hoàn toàn sau 2-5 tuần hiếm khi để lại sẹo, thường hay tái phát trong nhiều năm. Mô học bóng nước thấy mức độ bóc tách thay đổi từ trong thượng bì đến dưới thượng bì. Không có biểu hiện miễn dịch bệnh học nào được nhận thấy. BD diễn tiến lành tính mà không gây tổn thương các bề mặt lớn cơ thể; chỉ duy nhất biến chứng là nhiễm trùng thứ phát (cần cấy trùng và sử dụng kháng sinh)
Điều quan trọng là chẩn đoán chính xác bệnh cảnh này với các bệnh lý da bóng nước khác để thiết lập điều trị toàn thân thich hợp. Bệnh nhân cần được giáo dục và chăm sóc tốt vết thương.
 Chẩn đoán phân biệt và lượng giá của bóng nước trong tiểu đường

Chẩn đoán phân biệt

-Chốc bóng nước;
-Bóng nước dạng pemphigus;
-Ly thượng bì bóng nước mắc phải;
-Porphyria da muộn;
-Hồng ban đa dạng, dạng bóng nước;
-Phản ứng do vết đốt côn trùng.
Xét nghiệm
-Sinh thiêt da làm mô học và miễn dịch huỳnh quang;
-Cấy vi khuẩn;
-Khảo sát porphyrin.

• < Trước